【佳學基因檢測】一個基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)三種疾病同時存在的診斷

基因解碼的先進性介紹

以基因解碼為支撐快速全基因組測序（rWGS）在新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）的應用正逐步擴大，其價值在于能夠早期識別罕見單基因疾病，從而優(yōu)化臨床干預策略。然而，隨著診斷效能的提升，一個基因檢測，同時診斷由多種疾病形成的復雜疾病成為基因解碼所具有的特殊優(yōu)勢。佳學基因檢測分享了一例經rWGS確診的典型病例，該患兒同時攜帶三種不同的遺傳變異，根據表征的臨床診斷難以明確。以數(shù)據庫為基礎的、假說設定的檢測項目會忽視其他基因突變，造成檢測結果無法解釋臨床現(xiàn)象。在本例中，以基因解碼為基礎，以rWGS檢測為技術手段，將患者確診為點狀軟骨發(fā)育不良、MECP2相關疾病及雅各布綜合征組成的復雜疾病。展現(xiàn)出基因檢測所具有的三重基因診斷的能力，充分體現(xiàn)了rWGS結合基因解碼在臨床實踐中的優(yōu)勢與潛力。

為什么佳學基因致力于以基因解碼為基礎的臨床診斷基因檢測？

病例介紹

該患者為非近親結婚，父母為剖宮產，足月出生?；颊咴?年不孕史后，通過體外受精成功妊娠，并伴有羊水過多。產前影像學檢查、植入前非整倍體基因檢測和攜帶者篩查結果均正常。分娩后，患者因新生兒短暫性呼吸急促被轉入新生兒重癥監(jiān)護病房 (NICU)。檢查發(fā)現(xiàn)患者右側馬蹄內翻足、畸形特征和肌張力低下。影像學檢查顯示肋骨和脊椎異常以及房間隔缺損 (ASD)?；颊叱錾?天后轉入基因解碼合作醫(yī)院接受更高級別的護理。骨骼檢查顯示脊柱點狀畸形過多，多根骨骺，長骨長度正常，疑似非肢根型點狀軟骨發(fā)育不良。在基因解碼的建議上，根據點狀軟骨發(fā)育不良的潛在病因存在關鍵的預后差異，安排了快速全基因組測序 (rWGS)。rWGS 是通過 CLIA 認證的實驗室臨床安排的。根據結果，患者被診斷為因母系遺傳的ARSL變異而導致的 X 連鎖點狀軟骨發(fā)育不良，預后良好。然而，還檢測到了另外兩種遺傳性疾?。河赡赶颠z傳的 MECP2 致病變異引起的 MECP2 相關疾病，以及新生鑲嵌 47、XYY 或雅各布綜合征。具體來說，他有ARSL的 c.185G > T、p.R62M 變異 ( NM_000047.3 )。雖然數(shù)據比比對被歸類為意義不明的變異，但符合他從母親那里遺傳的非肢根性點狀軟骨發(fā)育不良的表型。他攜帶MECP2基因c.1155_1200del、p.L386Afs*8變異( NM_004992.3 )，該變異被歸類為致病基因，也遺傳自其母親。此外，他患有嵌合型雅各布綜合征(XXY)，患病率高達70%。基因檢測結果有助于指導他在新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)住院期間的醫(yī)療護理，以及隨后的門診監(jiān)測和管理。

自新生兒重癥監(jiān)護室 (NICU) 出院以來，患者一直接受右足矯形治療，并佩戴潘塞緹 (Ponseti) 鞋和多布斯桿 (Dobbs bar) 進行支撐。1 歲時，患者再次進行脊柱 X 光檢查，結果顯示其發(fā)育良好，與之前的檢查結果相比，點狀畸形減少，骨化逐漸加重。影像學檢查顯示脊柱彎曲未見明顯，患者髖部復位良好。

此外，患者入住新生兒重癥監(jiān)護室 (NICU) 期間，因嚴重上胸椎管狹窄，接受多節(jié)段胸椎椎板切除術和后路脊柱融合術，隨后接受神經外科手術。1 歲時復查腦部 MRI 檢查，結果顯示腦室明顯擴大，額枕部頭圍 (FOC) 增加。當時置入了 VP 分流管?；颊吒改肝窗l(fā)現(xiàn)任何異常運動、凝視或其他與癲癇發(fā)作相關的癥狀。

患者因喘鳴在新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）接受耳鼻喉科 (ENT) 評估。當時的纖維喉鏡檢查顯示鼻穹窿狹窄，但未發(fā)現(xiàn)其他顯著的解剖異常?；颊吣壳叭栽陂T診接受耳鼻喉科檢查，原因是其氣道狹窄、耳道狹窄、基線時呼吸嘈雜，以及雙側混合性傳導性和感音神經性聽力損失。內耳道 CT 檢查顯示雙側骨性外耳道缺失，以及畸形的錘骨和砧骨可能融合。

此外，他仍在接受遺傳學隨訪。5個月大時，隨訪發(fā)現(xiàn)他存在運動發(fā)育遲緩和肌張力低下。他無法完全支撐頭部或翻身，但社交活動正常。11個月大時，他仍然存在全面發(fā)育遲緩，尤其在粗大運動技能方面。他的下肢肌張力比上肢更弱。他還不會說話，但已經學會了拍手，并且據說正在學習身體部位。他沒有出現(xiàn)任何發(fā)育倒退。目前，他正在接受職業(yè)治療、言語治療、物理治療和聽力治療。在新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）期間，由于喂養(yǎng)困難，他插入了胃造口管。5個月大的遺傳學隨訪顯示，他已通過口服攝入足夠的熱量，并且他的胃管已被移除。他的體重處于第10-25百分位，但線性生長較差，身長低于第3百分位（6個月時低于第50百分位），F(xiàn)OC時低于第90百分位。準確的診斷為根據患者診斷出的每種遺傳疾病的標準護理，開展適當?shù)亩鄬W科治療和監(jiān)測奠定了基礎。

基因解碼分析

佳學基因檢測分析了一名患者，該患者為了獲取預后信息而接受了 rWGS，并獲得了令人驚訝且未曾預料到的三重診斷，但仍然有助于確定預后并指導患者護理。雖然他被發(fā)現(xiàn)患有一種預后良好的點狀軟骨發(fā)育不良，但他也被發(fā)現(xiàn)患有 MECP2 相關疾病，與多種嚴重的預后影響有關。他還被發(fā)現(xiàn)患有雅各布綜合征，該病的表現(xiàn)和癥狀發(fā)作也各不相同。根據基因解碼介紹，這是少有的基因解碼所能揭示三重基因診斷病例之一，并指出了 rWGS 的進一步實用性。

在為病人安排 rWGS 時，他的表型與ARSL的母系遺傳變異 (c.185G > T, p.R62M) 最為吻合，這種變異與 X 連鎖點狀軟骨發(fā)育不良 (CDPX1) 有關。CDPX1 與ARSL的致病變異有關。根據佳學基因檢測的大數(shù)據分析，患有 CDPX1 的患者不到 50 人，其特征是點狀軟骨發(fā)育不良、短頭指和鼻上頜發(fā)育不全。與這種疾病相關的骨骼發(fā)現(xiàn)通常會在兒童期得到改善，盡管患有這種疾病的成年人身材矮小?；加?CDPX1 的人患呼吸問題、聽力損失、頸椎異常和發(fā)育遲緩/智力障礙的風險增加。與其他一些點狀軟骨發(fā)育不良不同，CDXP1 與正常壽命相關。該病例的患者患有ARSL的一種意義不明確的變異；然而，由于骨骺點畫、身材矮小伴相對大頭畸形、聽力損失、頸椎管狹窄和鼻頜發(fā)育不全的表型重疊，該變異是其表現(xiàn)的最可能解釋，并被診斷為 CDPX1。

雖然這種變異非常符合最初促使遺傳學參與的特征，但它并不是唯一重要的發(fā)現(xiàn)。MECP2 的致病變異最初與女性的經典 Rett 綜合征和男性的早期或胚胎致死有關。然而，隨著基因檢測的擴展，男性和女性中出現(xiàn)了一系列其他表型。最常見的是嚴重的新生兒腦病，但也有描述綜合征或非綜合征智力障礙、錐體束征、帕金森病和大睪丸癥、X 連鎖（PPM-X 綜合征）。MECP2 存在一些基因型-表型相關性，包括無效變異與女性的經典 Rett 綜合征和大多數(shù)男性的致死有關。發(fā)現(xiàn)維持一些蛋白質功能的基因型會導致最近描述的較輕微的表型擴展。該患者的 rWGS 鑒定出MECP2的一個母系遺傳致病變異(c.1155_1200del, p.L386Afs*8)。雖然該變異會導致過早終止，但它靠近基因的 3′ 末端，因此仍可能導致蛋白質生成而不會快速降解，僅缺少最后 XX 個氨基酸。目前尚無關于男性攜帶此特定MECP2變異的報道，但據報道，與攜帶其他MECP2變異的個體相比，攜帶 C 端缺失的女性癥狀略輕，具體而言具有更好的生長參數(shù)和行走能力。此外，基因解碼表明，攜帶與本例患者基因接近的MECP2變異的男孩 (PMID：19914908 和 PMID：28089766) 從未受影響的母親那里遺傳了這些變異。兩人均出現(xiàn)發(fā)育遲緩，隨后出現(xiàn)退化，最終發(fā)展為癲癇發(fā)作。雖然目前尚無臨床指征，但未來測量縮醛磷脂水平或將進一步明確該突變的生理影響。雖然預測該變異未來對我們患者的具體影響具有挑戰(zhàn)性，但預計患者將面臨嚴重的發(fā)育遲緩和智力障礙。

最后，嵌合型雅各布綜合征是一種常見病，大約千分之一的男性患有此病，但高達 85% 的患者無法得到診斷。該病由多余的 Y 染色體拷貝引起。癥狀通常很輕微，但可能增加哮喘、癲癇癥、學習障礙、自閉癥和行為問題的風險。該患兒為雅各布綜合征嵌合型，患病率為 70%。雖然該診斷的癥狀與檢測無關，但如果該診斷確實影響了該病例的患者的臨床表現(xiàn)，則很難區(qū)分該診斷與另外兩個診斷的影響，因為行為問題、學習障礙和癲癇也可歸因于患者的MECP2和/或ARSL變異。

在進行基因解碼的過程中，佳學基因還發(fā)現(xiàn)了另一個病例，該患者接受基因檢測后，對三種不同的基因診斷結果呈陽性?；颊邽橐幻?44 歲男性，基因檢查結果為常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD)，PKD1 基因致病變異 c.2152C > T–p.(Gln718Ter) 致病， PAH基因存在兩個錯義變異 c.842C > T–p.(Pro281Leu) 和 c.143 T > C-p.(Leu48Ser)，以及 15 號染色體上存在 915 Kb 重復，導致苯丙酮尿癥。雖然很少有三重診斷的案例，但 Kurolap 等人2016年，發(fā)表了一篇詳盡的文獻綜述，描述了14例被確診為雙重基因診斷的獨立病例的自然病程。由于許多遺傳綜合征的外顯率和表現(xiàn)度各不相同，僅根據臨床評估來識別患者的多重診斷可能會變得復雜。Kurolap描述了他們在研究中發(fā)現(xiàn)的會增加雙重基因診斷風險的因素，包括血緣關系、創(chuàng)始突變、生殖分離株、至少一種相對常見的疾病，以及學習障礙、精神疾病或特定疾病的家族史。

隨著科技和基因檢測的進步，尤其是基因解碼技術的廣泛接納和使用，多重診斷的情況將變得越來越普遍。這種發(fā)展需要細致的臨床判斷，因為重疊的癥狀可能會掩蓋每種遺傳疾病的個體差異。遺傳疾病的表現(xiàn)度和外顯率各不相同，這進一步增加了準確診斷的難度。鑒于這些復雜性，先進的多學科護理至關重要。這種方法可確?；颊呓邮軄碜远辔粚＜业娜嬖u估和治療，每位專家都運用其專業(yè)知識來解決患者健康的不同方面。這種協(xié)調一致的護理可以顯著提高多重遺傳疾病患者的生活質量。此外，基因檢測過程必須包括仔細的檢測前咨詢和知情同意?；颊呒捌浼覍傩枰私饣驒z測的潛在結果、影響和局限性。檢測前咨詢提供了一個平臺，用于討論識別多重遺傳疾病的可能性、對患者健康和福祉的潛在影響，以及管理和治療可能需要的后續(xù)步驟。

雖然早期發(fā)現(xiàn)某些罕見疾病可能非常有益，尤其是在存在有效治療方法或監(jiān)測指南的情況下，但由于缺乏治療方案或監(jiān)管指導，許多其他罕見疾病的發(fā)現(xiàn)可能無法影響臨床管理。在這種情況下，診斷可能會無意中給患者及其家屬帶來不必要的壓力和健康相關的焦慮。我們建議在這種情況下謹慎行事，與家屬討論是否存在無需特殊治療、可能改變疾病長期預后的疾病，或其他可能在晚年才會出現(xiàn)的疾病。這種方法尊重家屬的偏好，并確保與他們的價值觀和優(yōu)先事項保持一致。此外，在此過程中應仔細考慮對兄弟姐妹的潛在心理和情感影響。檢測前應獲得全面的知情同意，并強調在沒有可行醫(yī)療干預的情況下發(fā)現(xiàn)疾病的后果。

知情同意確?；颊呒捌浼覍俪浞至私獠⑼鈾z測過程，尊重他們的自主權和權利。隨著基因檢測技術的不斷發(fā)展，在單個患者身上檢測多種遺傳疾病時，倫理和社會心理層面的考量也至關重要。這些因素對患者及其家屬的情感和心理影響可能十分深遠，因此需要持續(xù)的支持和咨詢（圖 1）。

基因解碼基因檢測的優(yōu)勢總結

由于先進的檢測技術，多種基因診斷的增多凸顯了謹慎的臨床判斷、多學科護理以及全面的檢測前咨詢和知情同意的重要性。這種整體方法有助于管理多種疾病癥狀的復雜相互作用，并在整個診斷和治療過程中為患者及其家屬提供支持。本案例的患者是一個獨特的案例，他在新生兒重癥監(jiān)護室 (NICU) 通過 rWGS 確診患有三種不同的基因疾病。由于三種疾病中的兩種是意外結果，他的病例提醒醫(yī)護人員和家屬，可能會出現(xiàn)意外發(fā)現(xiàn)。他的病例證明了檢測前咨詢和知情同意流程的重要性，尤其是在急性情況下。這也將有助于佳學基因基因解碼基因檢測未來對男性MECP2變異表現(xiàn)的理解。