【佳學(xué)基因檢測】基因序列變化是如何影響精神疾病的發(fā)生的？

背景

多基因性與遺傳異質(zhì)性給精神疾病研究帶來了巨大挑戰(zhàn)。為解決這一問題，神經(jīng)影像學(xué)研究中已開始采用基于遺傳信息即基因檢測的方法。然而，罕見和常見遺傳風(fēng)險對精神疾病相關(guān)功能連接的影響仍不被需多人知道。佳學(xué)基因解碼目標是估計并比較不同復(fù)雜程度的精神疾病基因風(fēng)險因素對大腦連接的效應(yīng)量，包括：少基因（oligogenic）拷貝數(shù)變異（CNVs）、多基因（multigenic）CNVs、多基因風(fēng)險評分（PRSs），以及特發(fā)性精神疾病和相關(guān)特質(zhì)。

方法

來自 9 個數(shù)據(jù)集的靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)采用統(tǒng)一流程進行處理。研究共進行了 29 項全連接組關(guān)聯(lián)分析，用以刻畫以下因素對大腦連接的影響：15 種 CNV（1003 名攜帶者）、7 項 PRS、4 種特發(fā)性精神疾?。?022 名患有自閉癥、精神分裂癥、雙相情感障礙或注意缺陷多動障礙的個體），以及 2 項特質(zhì)（來自 31,424 名無精神疾病對照者）。

結(jié)果

1. 多數(shù)遺傳風(fēng)險都會影響大腦連接，但大小差很多

研究發(fā)現(xiàn)，無論是罕見還是常見的遺傳風(fēng)險，大多都會導(dǎo)致大腦不同區(qū)域之間的連接發(fā)生變化。但不同基因變異造成的影響差別可以非常大，有的特別顯著，有的則非常微弱。

其中，CNV 對大腦連接的影響大小，和已知的它們對認知能力、自閉癥風(fēng)險、精神分裂癥風(fēng)險的影響程度是一致的。這種相關(guān)性在全腦各個網(wǎng)絡(luò)中都能看到。不過，這些改變是否直接導(dǎo)致智力下降，目前還沒有定論。

2. 越“多基因”的變異，單個基因在大腦里的作用越被稀釋

研究一個重要發(fā)現(xiàn)是：基因越多的 CNV，對大腦功能連接的整體影響反而越小。
原因可能是：一個 CNV 里包含很多基因時，這些基因各自對大腦的影響可能互相抵消或干擾，使得最終的“平均效果”變得很弱。這種情況在唐氏綜合征等多基因疾病里也能看到：雖然對智力影響極大，但其腦影像中的改變反而沒有那么巨大。

因此，研究者推測：遺傳因素對腦連接最明顯的影響，可能會出現(xiàn)在單基因疾病中，例如某些影響神經(jīng)發(fā)育的重要基因（如 FMR1、NRXN1、CHD8）的變異。

3. PRS 對大腦連接的影響極其微弱

相比 CNV，PRS 的影響小得多，幾乎微乎其微。這可能是因為：

• PRS 由成百上千個基因共同貢獻，不同人的組合完全不同

• 即使 PRS 相同，背后基因組合可能完全不一樣，因此很難呈現(xiàn)出同一種腦連接模式

• 精神疾病與智力等特質(zhì)本身就高度多樣，基因信號很分散

進一步擴大 GWAS 樣本規(guī)模可能讓我們更容易找到與 PRS 相關(guān)的腦連接，但不太可能讓 PRS 的影響變“更大”。

4. 功能 MRI 與結(jié)構(gòu) MRI 的研究結(jié)果一致

研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)育類 CNV 與精神疾病在功能連接上的效應(yīng)大小，與過去在結(jié)構(gòu) MRI（比如皮層厚度、皮層面積）中的發(fā)現(xiàn)基本一致，進一步支持了這些基因變異對大腦有可重復(fù)的影響。

總結(jié)

這項研究告訴我們：

• 罕見的基因大變動（CNV）往往對大腦影響更大，尤其是單基因的變異。

• 多基因因素（PRS）對大腦連接的影響極其微弱，可能被高度異質(zhì)性“稀釋”。

• 大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變在這些遺傳風(fēng)險中呈現(xiàn)出一致的模式。

整體來看，想從腦成像中“看到”基因?qū)Υ竽X的影響，最好關(guān)注那些影響明確、基因數(shù)量少的變異，而不是分布在整個基因組中的微弱多基因風(fēng)險。

本文內(nèi)容引用的參考文獻：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10936195/