【佳學(xué)基因檢測】KRAS基因突變該用什么靶向藥？
KRAS突變的靶向治療是目前腫瘤分子靶向領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性但又最活躍的方向之一。佳學(xué)基因從機(jī)制原理角度，系統(tǒng)性解釋 KRAS p.G12A（G12A）突變的可靶向策略、藥物研發(fā)邏輯，以及不同KRAS突變類型（如 G12C、G12D、G12V、G13D 等）的特異性靶向原理與代表藥物。
一、KRAS p.G12A 突變的藥物機(jī)制與靶向原理
1?? 突變背景
KRAS (GTPase) 是Ras家族成員之一，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和生存。
G12A 突變指第12位的甘氨酸（Gly）被丙氨酸（Ala）取代，導(dǎo)致：
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GTP→GDP水解活性顯著下降；
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KRAS長期處于GTP結(jié)合的活化狀態(tài)；
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持續(xù)激活下游 RAF–MEK–ERK 及 PI3K–AKT 信號通路。
2?? 靶向原理難點(diǎn)
G12A 不像 G12C 那樣在突變位點(diǎn)引入可被共價(jià)修飾的半胱氨酸（Cys），因此目前沒有能直接與G12A結(jié)合的“口袋”可供共價(jià)抑制劑結(jié)合。
所以 G12A 通常歸入非共價(jià)型KRAS抑制劑或間接抑制策略的適應(yīng)范圍。
3?? 目前的可靶向策略（研究中）
| 策略類別 | 原理 | 示例（英文名/中文名/別稱） | 備注 |
|---|---|---|---|
| (A) 非共價(jià)型Pan-KRAS抑制劑 | 靶向KRAS活化構(gòu)象（Switch II口袋），通過非共價(jià)方式阻斷GDP/GTP交換或阻止與SOS1結(jié)合。 | RMC-6236（Revolution Medicines研發(fā)，中文常譯“RMC-6236 泛KRAS抑制劑”） | 可抑制多種KRAS突變（包括 G12A、G12D、G12V 等）；臨床早期結(jié)果顯示活性。 |
| (B) SOS1抑制劑 | 阻斷KRAS – SOS1 復(fù)合體，防止KRAS被激活為GTP態(tài)。 | BI 1701963（勃林格殷格翰研發(fā)，中文：BI 1701963 SOS1抑制劑） | 理論上適用于所有KRAS突變亞型，包括 G12A。 |
| (C) SHP2抑制劑 | SHP2是KRAS上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，抑制SHP2可阻斷Ras激活。 | TNO155（諾華，SHP2抑制劑）、RMC-4630 | 適用于所有KRAS突變亞型的“間接抑制”策略。 |
| (D) 下游通路抑制 | 抑制MEK、ERK、PI3K 等通路。 | Trametinib（曲美替尼）、Binimetinib（比尼替尼）等 | 通常與上游抑制劑聯(lián)合。 |
結(jié)論：
KRAS p.G12A 突變目前尚無專一性直接抑制劑。理論上可考慮 pan-KRAS 非共價(jià)抑制劑（如 RMC-6236）、SOS1/SHP2 抑制劑或下游通路抑制聯(lián)合方案。
二、KRAS 不同突變類型的靶向原理與藥物（以機(jī)制為重）
| 突變類型 | 靶向原理 | 代表藥物（英文名 / 中文名 / 類型） | 說明 |
|---|---|---|---|
| G12C | 突變位點(diǎn)Cys12可被共價(jià)修飾；藥物結(jié)合Switch II 口袋，鎖定KRAS于GDP態(tài)。 | Sotorasib（索托拉西布）、Adagrasib（阿達(dá)格拉西布）、Divarasib | 共價(jià)結(jié)合Cys12，僅適用于G12C。 |
| G12D | 無Cys可供共價(jià)結(jié)合 → 采用非共價(jià)抑制劑靶向Switch II 口袋。 | MRTX1133（Mirati Therapeutics研發(fā)），中文常稱“MRTX1133 KRAS G12D抑制劑” | 高親和力非共價(jià)結(jié)合GDP態(tài)KRAS G12D。 |
| G12V | 同為疏水性取代，難以共價(jià)靶向，正在探索非共價(jià)pan-KRAS抑制劑。 | RMC-6236 等泛KRAS抑制劑 | 適用范圍廣。 |
| G13D | 影響KRAS–GTP穩(wěn)定性，部分對EGFR抑制劑敏感（尤其在結(jié)直腸癌）。 | Cetuximab（西妥昔單抗） + 化療（理論基礎(chǔ)） | 并非直接KRAS靶向，而是利用其信號學(xué)差異。 |
| Q61H/R/L | 位于Switch II區(qū)域，影響GTP水解速率。 | Pan-RAS或SHP2/SOS1抑制劑 | 尚處研發(fā)階段。 |
| G12A/T/R等稀有突變 | 無可共價(jià)靶點(diǎn) → 依賴Pan-KRAS、SHP2、SOS1、下游通路抑制。 | RMC-6236、BI 1701963、TNO155 | 原理與G12A類似。 |
三、總體機(jī)制總結(jié)
| 抑制類型 | 靶點(diǎn) | 分子機(jī)制 | 適應(yīng)突變 |
|---|---|---|---|
| 共價(jià)抑制 | KRAS G12C | 共價(jià)鎖定GDP態(tài) | 僅 G12C |
| 非共價(jià)抑制 | KRAS Switch II口袋 | 阻斷GDP/GTP交換或RAS-SOS結(jié)合 | G12A、G12D、G12V、Q61等 |
| SOS1抑制 | SOS1 蛋白 | 阻止KRAS被活化 | 所有KRAS突變 |
| SHP2抑制 | SHP2 磷酸酶 | 抑制上游激活信號 | 所有KRAS突變 |
| 下游抑制 | MEK、ERK、PI3K等 | 阻斷信號通路輸出 | 所有KRAS突變 |
四、關(guān)鍵參考機(jī)制論文（原理方向）
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Ostrem JM et al., Nature 2013 — 發(fā)現(xiàn)Switch II 口袋，為G12C抑制劑奠基。
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Canon JG et al., Cancer Discov 2019 — Sotorasib作用機(jī)制。
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Hallin JF et al., Cancer Discov 2022 — MRTX1133 非共價(jià)G12D抑制原理。
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Fedele C et al., Nat Med 2021 — SHP2/SOS1聯(lián)合阻斷KRAS信號。
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Lanman BA et al., Cell Chem Biol 2023 — Pan-RAS 抑制劑（RMC-6236）設(shè)計(jì)原理。
? 總結(jié)一句話：
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)KRAS p.G12A 無專一性藥物，理論上可嘗試 pan-KRAS 非共價(jià)抑制劑（RMC-6236）、SOS1抑制劑（BI 1701963） 或 SHP2抑制劑（TNO155）；
不同KRAS突變的可靶向性取決于突變位點(diǎn)是否提供可結(jié)合口袋（如Cys12），以及藥物是否能穩(wěn)定其GDP態(tài)。
